Disabled man triumphs

Exercise helps him battle the effects of a degenerative neuromuscular disease

10:00 PM PDT on Saturday, April 25, 2009

By MARK MUCKENFUSS
The Press-Enterprise

Kerry Westfall says exercise is keeping him alive.

Each day, with the help of his nephew, he grabs the handles of his stationary bike or his weight machine and works to hold off the effects of a degenerative neuromuscular disease.

Westfall, 31, was diagnosed with Friedreich's ataxia when he was 16 and a student at Murrieta Valley High School. By the time he was 17, he was in a wheelchair. But his exercise regimen, he says, has kept him from becoming more incapacitated than he might otherwise have been.

Recently, Westfall completed production of an exercise and lifestyle video meant to inspire not only those with Friedreich's ataxia, but the general public, to improve their health. He says he is expecting the final approval on the charitable status of his Westfall Foundation. Funds raised from donations for the video will be used for research into Friedreich's ataxia and other neuromuscular diseases, he says.

Similar to muscular dystrophy, Friedreich's ataxia causes a gradual loss of muscle control and function. Even speech is affected. In Westfall's case, his words are slightly slurred and his voice frequently breaks pitch when he speaks.

Cardiac Threat

One of the major symptoms that separates Friedreich's ataxia from other neuromuscular diseases is its impact on the heart.

The Web site of the National Institutes of Health says that heart disease is the most common cause of death among those with Friedreich's ataxia. Not everyone with the disease develops heart problems, but among those who do, the life expectancy is about 40.

Westfall was hospitalized in 2005 for an episode of atrial fibrillation. He was living in Seattle at the time, working as a software designer for Microsoft. The threat to his health frightened him and forced him to move back to his mother's Murrieta home.

That's when he hooked up with trainer Ed Farrell at a local gym. Farrell had also worked for Microsoft and the two formed a quick bond.

"We always had something to talk about," Westfall says.

Although he had begun working out regularly three years earlier, Westfall says Farrell was able to design a regimen of exercises more closely geared to Westfall's needs. Under Farrell's guidance, Westfall says he saw his health improve.

"The benefits to me personally are awesome," he says. "If I didn't work out to better my health, I probably would have succumbed to this disease a long time ago."

Benefits of Exercise

Westfall says he sees the other side of the coin all the time.

"People with the same condition as me and who don't exercise, they're in horrible shape," Westfall says. "They just don't do very well at all. Lately, I've noted that a lot of people who do nothing die in their 20s."

Dr. Susan Perlman is a neurologist and the director of the UCLA Ataxia Center. She says ongoing research shows there is merit to Westfall's approach. Two decades ago, she did a small study with 25 patients who had neuromuscular disease, putting them on an intensive exercise regimen.

"We could take someone at almost any stage, and over six weeks we could improve their performance a full grade," Perlman said. "If they were in a wheelchair we could get them into a walker, if they were in a walker we could get them on a cane. This was over 50 percent of the patients. We were convinced that exercise does help."

Perlman is one of several researchers throughout the country currently working on a study assessing the impact of exercise and lifestyle on 400 subjects with neuromuscular diseases. She expects to find similar results to those of her first study.

"The use of exercise will keep people (functioning) at a higher level for a longer period of time," she says. "Can it slow the progression of the disease? Probably not on a molecular or genetic level, but it can certainly improve quality of life. Patients who exercise feel better."

Fitness trainer Farrell, 46, of Murrieta, says he wishes everyone had Westfall's motivation.

Staying Motivated

"If we could get his attitude in everybody else we'd be doing really well," Farrell says. "His motivation and his outlook are tremendous. I wish everybody had more of that."

Farrell says he had never worked with a client handicapped to the degree that Westfall is. But his training program required only minor adjustments.

"For the most part, you don't do anything that's drastically different," Farrell says. "With him we couldn't do much leg work, but the basics still apply. There's certain things with everyone that you need to work on."

Last summer, Westfall moved to Lake Arrowhead to escape the heat of Murrieta, which he felt was making his condition worse. Farrell worked with him on the DVD, but they no longer work together in the gym. Westfall has his home equipment and stays in shape with that.

He says he spent two years and about $50,000 producing the video, which features Farrell, along with medical and nutrition experts giving advice on healthy living. While the initial inspiration was to help others with neuromuscular disorders, Westfall says the information on the video is applicable to anyone.

"My overall message is, 'Everybody should do something,' " he says. "Even 20 minutes a day will vastly improve everything. Neuromuscular disease or not, trust me, it's going to benefit you in many, many ways."

Information on the Westfall Foundation and the video "Commit to Your Health," can be found at www.westfallfoundation.org. Information on Friedreich's ataxia is available at www.curefa.org

Reach Mark Muckenfuss at 951-368-9595 or mmuckenfuss@...

Link to this article : http://www.pe.com/localnews/inland/stories/PE_News_Local_S_westfall26.35d6ec9.html

Source : FAPG (Friedreich's Ataxia Parents Group) http://www.fortnet.org/fapg/

 Luce sulla metà oscura del nostro patrimonio ereditario

L'origine evolutiva delle sequenze ripetute va ricercato nei trasposoni che si comportano secondo un programma definito e in grado di influenzare la vita delle cellule

D'ora in poi sarà vietato snobbarlo o definirlo, come in passato, "spazzatura": quella metà del nostro genoma costituita da sequenze di DNA ripetute centinaia di migliaia di volte che sembravano prive di significato in realtà risponde a un preciso programma genetico e contribuisce in maniera decisiva a dare un'identità alle diverse cellule dell'organismo umano.

La scoperta è annunciata oggi da Nature Genetics* ed è frutto di una collaborazione internazionale. Vi hanno preso parte il gruppo di lavoro del Laboratorio di Epigenetica del Dulbecco Telethon Institute guidato da Valerio Orlando ed ospitato dall'IRCCS Fondazione Santa Lucia e dall'EBRI di Roma; il team di Piero Carninci dell'OMICS Centre del RIKEN di Yokohama in Giappone; l'Università di Queensland in Australia. In Italia lo studio è stato finanziato da Telethon, da AIRC- Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro e da Compagnia di San Paolo.

Il lavoro segna una tappa storica nella ricerca genetica, svelando come il "lato oscuro del genoma" si comporti esattamente come i geni, che invece rappresentano soltanto il 2% dell'intero patrimonio genetico. Non solo: quelle sequenze ripetute sono essenziali per il corretto funzionamento dei geni. Infatti, i ricercatori hanno dimostrato che alcune di queste sequenze vengono trascritte in precisi momenti della vita cellulare, per esempio durante le prime fasi dello sviluppo o il differenziamento.

Altre sono in grado di inserirsi in prossimità dei geni e di regolarne l'attività: in alcuni casi, questo fenomeno può avere anche effetti patologici significativi come, ad esempio, la trasformazione della cellula sana in una tumorale. Il lavoro di Orlando Carninci e collaboratori dimostra quindi per la prima volta come tali sequenze si comportino secondo un programma definito e in grado di influenzare la vita delle cellule.

L'origine evolutiva delle sequenze ripetute – che in totale rappresentano ben il 45% dell'intero genoma – va ricercato nei trasposoni, particolari segmenti di DNA che hanno la capacità di spostarsi da una parte all'altra di un cromosoma, oppure da un cromosoma a un altro. I trasposoni hanno un ruolo molto importante dal punto di vista evolutivo, perché data la loro natura mobile sono in grado di creare variabilità e – potenzialmente – di far acquisire o di far perdere delle funzioni biologiche. Già sessant'anni fa la biologa americana Barbara McClintock lo aveva intuito e aveva descritto queste particolari sequenze nella pianta di mais: era il 1951, con due anni in anticipo rispetto alla scoperta della struttura a doppia elica del DNA. Ignorata, quando non direttamente osteggiata dalla comunità scientifica di allora – ancorata a una visione "statica" del genoma – la McClintock ha visto riconosciuti i suoi meriti solo a partire dagli anni Settanta, arrivando poi nel 1983 ad essere insignita del Premio Nobel per la Medicina.

Oggi, grazie soprattutto alle sofisticate tecnologie disponibili (le deep sequencing) e alle competenze multidisciplinari, Orlando, Carninci e i loro collaboratori sono riusciti finalmente a verificare questa fondamentale ipotesi e a "riabilitare" questa grossa porzione del nostro DNA, finora considerata appunto come una sorta di scarto o, meglio, di DNA clandestino e misterioso, apparentemente inutilizzato. La scoperta potrà contribuire all'analisi di tutti quei meccanismi che agiscono "al di sopra dei geni" – detti per questo epigenetici – e che potrebbero influenzare, tra l'altro, la diversa manifestazione delle malattie tra singoli individui, la risposta individuale ai farmaci o, in casi particolari, l'applicabilità della terapia genica.

*Geoffrey J Faulkner, Yasumasa Kimura, Carsten O Daub, Shivangi Wani, Charles Plessy, Katharine M Irvine, Kate Schroder, Nicole Cloonan, Anita L Steptoe, Timo Lassmann, Kazunori Waki, Nadine Hornig, Takahiro Arakawa, Hazuki Takahashi, Jun Kawai, Alistair R R Forrest, Harukazu Suzuki, Yoshihide Hayashizaki, David A Hume, Valerio Orlando, Sean M Grimmond1 & Piero Carninci, "The regulated retrotransposon transcriptome of mammalian cells". Nature Genetics, 2009. (http://www.nature.com/ng/journal/vaop/ncurrent/abs/ng.368.html)

Redazione MolecularLab.it (20/04/2009)

Fonte : http://www.molecularlab.it/news/view.asp?n=6547

REPORTAJE

Células madre. Se abre la veda

LUIS MIGUEL ARIZA 26/04/2009

Barack Obama acaba de levantar el veto a investigar con células madre. Resurge la carrera por la medicina regenerativa. Pero junto a la investigación puntera se dispara el ‘turismo celular’, los fraudes y los escándalos. Entramos en el laberinto.

En febrero de 2005, un matrimonio israelí acudió con su hijo al centro médico Sheba, dependiente de la Universidad de Tel Aviv en Israel. El chico, de 13 años, en silla de ruedas, sufría recurrentes dolores de cabeza y padecía una rara enfermedad congénita neurodegenerativa, la ataxia telangiectasia, que desgasta el cerebelo y produce una descoordinación de los movimientos. Los médicos le diagnosticaron un tumor benigno en el cerebro y la médula espinal. Un año después extrajeron la masa tumoral de la médula. Estupefactos, comprobaron que el cáncer se había originado a partir de las células fetales de al menos dos abortos, uno de ellos una niña. La ataxia suele matar antes de los 20 años, y los padres, desesperados, habían viajado incluso a Moscú en mayo de 2001 para someter al pequeño, que por entonces contaba nueve años, a un tratamiento experimental con células fetales. Albergaban la esperanza de que, una vez inyectadas en su cerebro, las células regenerasen algunas de las funciones cerebrales perdidas. Tras dos sesiones de inyecciones más, en 2002 y 2004, el resultado fue bien triste. Los doctores describieron el caso en la revista PLoS Medicine el pasado febrero: las células fetales se habían diseminado por el cerebro, creando más tumores. Se constató clínicamente que las células madre extrañas producen cáncer en humanos.

Estos tratamientos experimentales se caracterizan precisamente por su falta absoluta de control. En los últimos años han proliferado clínicas que ofrecen, mediante vigorosas campañas de marketing, el milagro de la medicina regenerativa. Este “turismo de células madre” viene atrayendo a enfermos desesperados a países como Rusia, China, Tailandia y otros lugares de Asia, pero ya alcanza al mundo más desarrollado: en Japón hay compañías que promocionan terapias celulares contra el mal de Alzheimer, la diabetes o las lesiones de médula espinal. En Colonia (Alemania), el centro XCell ofrece células curativas para males como la esclerosis lateral amiotrófica (la enfermedad paralizante que padece el popular físico Stephen Hawking) o la disfunción eréctil. Las ofertas abarcan incluso a desórdenes cromosómicos como el síndrome de Down. Muchas de estas compañías tratan a sus pacientes fuera de sus fronteras, en lugares cuya regulación es escasa o nula, después de haber transferido cantidades que en muchos casos comienzan a partir de 20.000 dólares.

Las técnicas de venta son muy hábiles. Bajo una apariencia respetable y médicos con un currículo de prestigio, las clínicas cuelgan en Internet los testimonios de los pacientes: las células funcionan. Cualquier mejoría es exagerada automáticamente. Y las terapias están a la última, pues son objeto activo de investigación. En ningún lado se habla de aprobación por parte de las autoridades sanitarias. Douglas Sipp, director de comunicación científica del Centro RIKEN para el Desarrollo Biológico en Japón, se ha hecho eco de este “turismo celular” en la revista Science. “Es un fenómeno reciente, aunque hay muchas clínicas rusas que han estado realizando estos tratamientos durante algún tiempo, de acuerdo con lo que explican sus páginas web”, comenta Sipp a El País Semanal en conversación telefónica desde Japón. “La excitación que produjo el descubrimiento de las células embrionarias humanas en 1998 ha derivado en que la gente hable de las potencialidades de estos tratamientos. Y algunas empresas no han esperado a que se realicen los ensayos clínicos para comercializar las células madre para tratar enfermedades en las que no hay evidencias de que funcionen”.

“La mayoría de las terapias basadas en células madre son procedimientos médicos experimentales, y los riesgos y beneficios resultan inciertos”, insiste por su parte el profesor Martin Pera, fundador del centro Eli y Edythe Broad para la Medicina Regenerativa e Investigación de Células Madre de la Universidad de Southern California (EE UU). Sin extensos estudios preclínicos de seguridad y eficacia detrás, cualquier terapia celular es una quimera. “Los pacientes deberían evitar las clínicas que no siguen estos criterios”, advierte este experto.

Pero el mensaje que escuchan estos enfermos es otro. Las bondades de las células madre, embrionarias o fetales, la promesa a la vuelta de la esquina para atajar enfermedades incurables, han tronado en las noticias de la televisión, artículos y noticias no bien contextualizados. Muchas veces se confunde presente con un futuro aún lejano. Douglas Sipp admite que parte de esta distorsión se ha amplificado por los medios, pero son éstos los que descubren el fraude. Las terapias de células fetales han alimentado un mercado de fetos humanos procedentes de Ucrania y vendidos para su comercialización en clínicas del Caribe como el Instituto de Medicina Regenerativa de Barbados, algo que fue desvelado por una investigación de la BBC, lo que desembocó en el cierre de esa clínica. El diario Los Angeles Times publicó en 2005 un reportaje de investigación de un hombre llamado Tom Hill que sufría de esclerosis lateral amiotrófica y que recurrió a una de estas empresas, Biomark International, para recibir un tratamiento de células fetales, atraído por la propaganda de la empresa. Hill acudió a Toronto en julio de 2003 para recibir una inyección de 1,5 millones de células, por las que envió previamente una transferencia de 10.000 dólares a un banco de Atlanta, esperando mejorías en unas ocho semanas. Murió ocho meses después. La Agencia Federal de Alimentación y Fármacos (FDA o Federal Drug Administration) intervino las cuentas bancarias de Biomark y la cerró. Más de 220 pacientes habían recibido inyecciones. “No dispongo de estadísticas, pero muchos de los sitios web de estas clínicas ahora aseguran que han tratado a varios centenares de pacientes al año, y en el caso de una web china, a varios miles”, indica Sipp. En su opinión, no resulta exagerado afirmar que cada año miles de pacientes se someten a estas terapias.

La venta de falsas promesas científicas ensombrece un campo de investigación cuya potencialidad médica es innegable. “Cuando piensas en las enfermedades por las que gente mayor enferma y muere, como las del corazón, las dolencias neurodegenerativas y varios tipos de cáncer, se trata de enfermedades en las que las células se están deteriorando”, ha indicado Jonathan Slack, director del Instituto de Células Madre de la Universidad de Minnesota, a la web de la Asociación Americana para el Avance de la Ciencia (AAAC). “En el caso del cáncer, se trata de una destrucción mecánica de los tejidos por los tumores. Así que, teóricamente, podrías curarlas si retiras las células dañadas y las reemplazas por las sanas”.

Es un largo camino que debe recorrer aún la ciencia médica. Dos acontecimientos recientes van a revitalizarlo. El presidente de EE UU, Barack Obama, firmó a principios de marzo una orden ejecutiva por la que levantaba las restricciones que pesaban sobre la investigación de células embrionarias humanas con fondos federales en EE UU. Y la FDA aprobaba a finales de enero el primer ensayo clínico con células embrionarias humanas mediante su inyección en la espina dorsal de diez personas con lesiones medulares no más antiguas de dos semanas. La empresa que lleva el tratamiento, Geron, había solicitado permiso a la FDA un año antes, pero le fue denegado por información insuficiente, a pesar de los miles de folios remitidos –cerca de 21.000–, las decenas de millones de dólares invertidos y los ensayos clínicos en los que ratas paralizadas volvían malamente a andar. Los vientos políticos en la primera superpotencia científica son favorables. “La prohibición ha sido levantada, pero no habrá fondos federales hasta que los institutos nacionales de la salud desarrollen asesoramiento ético para la investigación”, indica por correo electrónico a El País Semanal Mark Frankel, director del programa Scientific Freedom, Responsability & Law Program (Programa de Ley, Responsabilidad y Libertad Científica) de la AAAC. “En general, el público americano apoya la iniciativa de Obama”.

A pesar de ello, los científicos contienen ahora el aliento por si algo sale mal con este primer ensayo clínico en los lesionados medulares: células fuera de control, tumores indeseados… “Sería un desastre, una pesadilla, si nos encontramos con problemas así en este primer ensayo”, ha declarado el doctor John A. Kessler, director del Centro de Células Madre de la Universidad Northwestern, a The New York Times.

Las precauciones no son pocas. “Este ensayo empezará a finales de año, y en su primera fase se determinará la seguridad”, indica Martin Pera. Nadie cree seriamente que los pacientes paralizados salten de sus sillas de ruedas tras el tratamiento. Aunque, por si acaso, los más optimistas esperan con el rabillo del ojo algunas mejorías; las células inyectadas son las precursoras de los oligodendrocitos, que actúan como células de apoyo a las neuronas y que fabrican la mielina, una sustancia aislante que recubre las fibras nerviosas, esencial para que la señal se transmita de una neurona a otra. En los enfermos medulares, las señales se han interrumpido. Una ganancia leve en la movilidad, ayudada por la rehabilitación, sería un éxito. Si los datos ayudan, la compañía pedirá la aprobación para extender el ensayo a más enfermos con lesiones más severas y dosis más altas.

Quizá no ocurra nada. ¿Estaríamos frente a un fracaso? Sí y no. “Las células embrionarias humanas fueron identificadas hace unos diez años, y ahora se acaba de aprobar el primer ensayo clínico”, nos matiza James M. Wells, director del departamento de células pluripotentes de la Fundación para Investigación del Hospital para Niños de Cincinnati (EE UU) y uno de los más reputados investigadores en este campo. “Todavía no se ha determinado su seguridad en los humanos. Se han empleado de forma segura en animales usados como modelos de enfermedades, mientras que otros estudios han mostrado la formación de tumores benignos llamados teratomas”. Martin Pera admite: “Hay preocupaciones sobre la seguridad de los productos derivados de las células madre. Pero hay varias estrategias ya disponibles para prevenir la formación de tumores”.

En otras palabras, es aún muy pronto. La búsqueda de la célula perfecta, aquella capaz de transformarse en músculo, nervio, hueso, piel o en una fábrica de insulina, el Santo Grial de la Biología, terminó a finales del siglo pasado, cuando dos investigadores estadounidenses, John Gearhart y James Thompson, aislaron respectivamente células madre del tejido reproductivo de fetos humanos y aquellas procedentes de los propios embriones. Pero es una historia de apenas diez años. El fin del principio.

Hay un segundo ensayo clínico que espera también autorización, esta vez en el Reino Unido, para tratar una enfermedad del ojo llamada degeneración de la mácula, una dolencia que desemboca en la pérdida de visión en la parte central de la retina. Investigadores británicos esperan conseguir la aprobación de su Gobierno para ensayar entre 2010 y 2011 en enfermos un tratamiento a base de células del epitelio de la retina derivadas de células embrionarias.

También hay cierta confusión que conviene aclarar. Las células embrionarias exhiben la plasticidad necesaria para convertirse en cualquier tipo de tejido, requisito indispensable para que el embrión pueda crecer y desarrollarse. En contraposición, las células madre adultas, presentes, aunque en número escaso, en muchos tejidos humanos, sólo se especializan en formar el tejido al que pertenecen. El rechazo inmunológico ocurre si se trasplantan células madre adultas de un individuo a otro, y eso no excluye a las embrionarias o las que deriven de ellas. Es uno de los grandes escollos. Sin embargo, las células adultas sí curan. Actualmente se usan contra ciertos tipos de leucemia –trasplantes de médula ósea o inyecciones de células hematopoyéticas para reponer la sangre– y algunos tipos de anemias y desórdenes del sistema inmunológico. El pasado marzo, médicos españoles en el hospital Virgen del Rocío de Sevilla anunciaron el éxito de un tratamiento llevado a cabo en Andrés, un niño de siete años que sufría una forma de anemia congénita. El muchacho recibió un trasplante de células madre adultas del cordón umbilical de su hermano –el cual había nacido libre de la enfermedad gracias a un diagnóstico genético previo– y vio restablecidos sus niveles de hemoglobina.

Pero el éxito de estas terapias hay que enmarcarlo en el tiempo desde que se produjo el hallazgo, recuerda James Wells. “Las células madre adultas de la sangre fueron identificadas hace 60 años, y es en las dos últimas décadas cuando los investigadores han averiguado la forma de usarlas para el tratamiento de las enfermedades de la sangre”. ¿Podemos esperar un milagro parecido con las células embrionarias? En su opinión, hay una lista corta de enfermedades que son candidatas a someterse a terapias con este tipo de células en el futuro, pero la espera puede ser larga: el párkinson, la diabetes, las dolencias cardiovasculares y la enfermedad crónica del hígado. “Para la mayoría de las enfermedades, las terapias basadas en células embrionarias humanas están aún en desarrollo anterior a la fase clínica, en la fase de laboratorio”, afirma Martin Pera.

Por otra parte, la orden ejecutiva de Obama levanta las restricciones del uso de fondos federales impuesta por el anterior presidente, George W. Bush, para la investigación de células madre embrionarias. En realidad, el asunto es un poco más complejo. En 2001, Bush sí permitió fondos limitados para investigar algunas líneas celulares que habían sido derivadas de embriones humanos, algo que fue prohibido por una ley de 1996, llamada Dickey-Wicker, que impedía usar los impuestos de los estadounidenses para crear y destruir embriones en busca de sus células madre. Sin embargo, la experimentación con embriones es legal en EE UU siempre que se haga con fondos privados (en España, la creación de embriones humanos exclusivamente con fines de investigación está prohibida por la ley de investigación biomédica de 2007, pero se permite la obtención de sus células para investigación siempre que los embriones no se hayan creado para este fin). Obama ha levantado el pie del freno, aunque el poder para anular la ley Dickey-Wicker no depende de él, sino del Congreso.

Hasta que eso no ocurra, si es que sucede, los investigadores no podrán crear sus propias líneas celulares embrionarias, aunque sí podrán acceder a centenares de estirpes celulares embrionarias que ya existen. Habrá más fondos públicos disponibles, en cualquier caso. “Creo que acelerará algunos proyectos y quitará un montón de burocracia para otros”, opina Jonathan Slack por correo electrónico. “Y va a mejorar la imagen internacional de la ciencia norteamericana más allá de sus fronteras”.

Durante este año, es probable que la controversia política acerca de los propios embriones y la posibilidad de ser usados como fuentes de células –previo consentimiento de los donantes– se acentúe por la iniciativa de Obama. Pero los últimos avances en ingeniería celular están dejando perplejos incluso a los más escépticos. Los investigadores han dado con un arma formidable, las llamadas células pluripotentes inducidas (en inglés, pluripotent stem cells o iPS): la técnica consiste en tomar células diferenciadas de una persona (la piel, por ejemplo) para reprogramarlas, mediante virus y otros procedimientos, y convertirlas en células con características de embrionarias. Ambas estirpes celulares “son idénticas en sus propiedades”, asegura Jonathan Slack. En lo que llevamos de 2009, los investigadores han logrado cultivar estirpes celulares embrionarias a partir de enfermos, y, en su opinión, este tipo de células constituyen el candidato ideal para estudiar las enfermedades y llevar a cabo las futuras terapias celulares. La técnica se está refinando hasta el punto de fabricar células embrionarias libres de los virus introducidos en ellas para reprogramarlas. Las células iPS ofrecen “ una técnica muy prometedora, ya que puede usarse para generar células madre específicas e idénticas del propio enfermo para una terapia”, asegura James Wells. “En el futuro, un paciente que padece la enfermedad de Parkinson acudirá a la clínica y se le practicará una biopsia de la piel. La clínica creará entonces células madre para transformarlas en nuevas neuronas para el enfermo”. En teoría.

Las células inducidas o iPS, al fabricarse del propio individuo, podrían salvar posturas irreconciliables, la de los partidarios y la de los detractores que niegan toda experimentación con células embrionarias humanas. Si el progreso no se detiene, es muy posible que estas células acaben con las trifulcas políticas entre grupos religiosos y conservadores y la izquierda. En el mejor de los casos, podrían convertirse en la fuente inagotable de células flexibles y maleables con la que sueña la medicina regenerativa, desplazando a las células genuinas procedentes de los embriones. “No está aún claro si estas células inducidas son equivalentes a las embrionarias a la hora de generar cualquier tipo de tejido o si pueden permanecer estables durante el cultivo in vitro”, indica Pera, “pero son una gran promesa, quizá la mejor manera de generar grandes bancos de células madre para minimizar el problema del rechazo después del trasplante”.

Fuente: http://www.elpais.com/articulo/portada/Celulas/madre/abre/veda/elpepusoceps/20090426elpepspor_8/Tes

Un análisis genómico funcional de la reducción de frataxina revela alteraciones de algunos tejidos específicos e identifica la vía PPAR-gamma como diana terapéutica para la ataxia de Friedreich

Coppola G, Marmolino D, Lu D, Wang Q, Cnop M, Rai M, Acquaviva F, Cocozza S, Pandolfo M, Geschwind DH

Program in Neurogenetics, Department of Neurology David Geffen School of Medicine, University of California at Los Angeles, CA 90095.

La ataxia de Friedreich (FRDA), la forma más común de ataxia hereditaria, se caracteriza por neurodegeneración focal, diabetes mellitus y cardiopatía que puede llegar a ser letal. La frataxina, que aparece reducida de modo significativo en pacientes afectados por esta patología recesiva, es una proteína mitocondrial que se liga al hierro, pero todavía se desconoce el mecanismo mediante el cual su reducción causa degeneración y desórdenes metabólicos.

Hemos llevado a cabo un análisis microarray del corazón y músculo esquelético de un modelo murino con carencia de frataxina y hemos obtenido evidencia molecular de lipogénesis aumentada en el músculo esquelético, además de alteraciones en la composición del tipo de fibras cardíacas, compatibles con la resistencia a la insulina y a la cardiomiopatía respectivamente. Puesto que es bien conocido que el mecanismo del receptor gamma activado por el  proliferador de la peroxisoma (PPARgamma) regula ambos procesos, nos conduce a la hipótesis según la cual la desregulación de este mecanismo podría jugar un papel clave en la deficiencia de frataxina.

Hemos confirmado esta hipótesis mostrando una desregulación coordinada del coactivador PPARgamma Pgc1alfa y del factor de transcripción Srebp1 en modelos celulares y animales con deficiencia de frataxina y en células de pacientes FRDA con fuerte resistencia a la insulina. Finalmente hemos demostrado que la modulación genética de la vía PPAR-gamma actúa sobre los niveles de frataxina in vitro, confirmando PPARgamma como nueva diana terapéutica para la ataxia de Friedreich.

PMID: 19376812 [PubMed - as supplied by publisher]

Fuente:  Hum Mol Genet. 17 abril 2009 [Epub ahead of print]

Link al artículo: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19376812

http://health.groups.yahoo.com/group/FA_babelFAmily/message/2863 (ENG)

http://health.groups.yahoo.com/group/FA_babelFAmily/message/2872 (ITA)

Abstract enviado por Juan Carlos Baiges

Traducción: Mari Luz González Casas

The josephin domain of ataxin-3 contains two distinct ubiquitin binding sites.

Nicastro G, Masino L, Esposito V, Menon RP, De Simone A, Fraternali F, Pastore A.

National Institute for Medical Research, The Ridgeway, London NW7 1AA, UK.

Joseph-Machado is an incurable neurodegenerative disease caused by toxic aggregation of ataxin-3, a ubiquitin specific cysteine protease, involved in the ubiquitin-proteasome pathway and known to bind poly-ubiquitin chains of four or more subunits. The enzymatic site resides in the N-terminal josephin domain of ataxin-3. We have characterized the ubiquitin binding properties of josephin and showed that, unexpectedly, josephin contains two contiguous but distinct ubiquitin binding sites. One is close to the enzymatic cleft and exploits an induced fit mechanism which involves a flexible helical hairpin; the other overlaps with the site involved in recognition of HHR23B, a protein involved in delivering proteolytic substrates to the proteasome. To gain a structural description of the system we had to overcome the non trivial problem of dealing with a weak ternary complex. This was done by designing josephin mutants which retain only one binding site and by characterizing the complexes with complementary computational and experimental techniques. The presence of two ubiquitin binding sites explains how ataxin-3 binds poly-ubiquitin chains and provides new insights into the molecular mechanism of ubiquitin recognition. (c) 2009 Wiley Periodicals, Inc. Biopolymers, 2009.

PMID: 19382171 [PubMed - as supplied by publisher]

Source: Biopolymers. 2009 Apr 20. [Epub ahead of print]

Link to this abstract: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19382171

Press release

Colloque Medecine et Recherche of La Fondation Ipsen in the Neurosciences Series: "Macro-Roles for MicroRNAs in the Life and Death of Neurons"

April 23, 2009 3:00 AM EDT

PARIS--(BUSINESS WIRE )-- The 17th Colloque Medecine et Recherche of La Fondation Ipsen dedicated to the Neurosciences series was held in Paris on 20 April 2009 and was titled "Macro-roles for microRNAs in the Life and Death of Neurons".

The discovery of microRNA was awarded the Nobel Prize to Andrew Z. Fire and Craig C. Mello in 2006, and has opened new windows to understanding the mechanisms acting in gene expression. Even if microRNAs are abundantly expressed in the brain, their multiple functions in the nervous system are poorly understood. But several amazing findings have demonstrated their role in regulating neuron phenotype or the development and plasticity of synapses. It seems also that their dysfunction may have an active role in the pathogenesis of neurodegenerative disorders such as Alzheimer's or Parkinson's disease. This field clearly has great promise in deepening the understanding of normal developmental processes and the workings of the nervous system. It seems likely to yield new insights into the molecular mechanisms at work in brain pathology - in particular for the poorly understood sporadic forms of diseases such as Alzheimer's - as well as offering the possibility of new diagnostics and therapeutics. A better understanding of this new domain of molecular biology is of paramount importance for neuroscience, from basic understanding to clinical research.

Until recently, controlling protein synthesis seemed relatively straightforward and not of great concern to most neuroscientists. However, the simple story of gene transcription by messenger RNA (mRNA) and its subsequent translation into a protein has been considerably complicated by the discovery of small RNA molecules. This translational regulation is proving to be crucial in many aspects of cell biology and small RNAs are now implicated in diseases such as cancer and heart disease. For neuroscientists, small RNAs not only provide sophisticated tools for dissecting intracellular signalling and control pathways but also prove to be of both functional and pathological importance.

The meeting, organised by Bart de Strooper (Katholieke Universiteit Leuven, Belgium) and Yves Christen (Fondation Ipsen, Paris, France), gathered twelve leading researchers who discussed the implications of the discovery of small RNAs' involvement in neuron differentiation and synaptic plasticity as well as in neurodegenerative diseases and mental illness.

In the standard picture of protein synthesis, messenger RNA transcribes the gene's DNA template and then attaches to the ribosome, where it is translated into the sequence of amino acids that make up the protein. Decisions about whether a protein is made or not, and in what quantity, are regulated at the transcription stage by proteins known as transcription factors, which operate on parts of each gene, termed promoter and suppressor regions, that are not transcribed by mRNA. In the past 15 years, this picture has been considerably complicated by the discovery of small RNA molecules that can interfere with the second stage of protein synthesis - the translation of mRNA into protein. Two types of small RNA have been described: microRNA and small interfering RNA (siRNA). Both act on mRNAs to prevent protein translation, though their modes of action are somewhat different. Both, in particular siRNA, have become powerful tools for dissecting intracellular signalling pathways by experimentally preventing the synthesis of a selected protein.

This meeting focused on microRNAs in the nervous system. Each microRNA is coded for by its own gene. Only a few hundred microRNAs have been described thus far but their effects are disproportionate to this number (Kenneth Kosik, University of California, Santa Barbara, USA). One microRNA can target the mRNAs for several proteins and, after it is manufactured, small changes in the sequence of a microRNA allow it to target a different set of proteins. As microRNAs often target the mRNAs for transcription factors, their effects feedback to the regulation of gene transcription. MicroRNAs are coming to be regarded as forming networks that connect the different stages of gene regulation, with the potential to influence the entire genome (Nikolaus Rajewsky, Max-Delbruck-Centrum, Berlin, Germany; Kosik; David Simon, Harvard Medical School, Boston, USA).

MicroRNAs are abundantly expressed in the brain and, while information about their functions is still sparse, it is certain that microRNAs are involved in the development and plasticity of the nervous system (Marika Kapsimali, INSERM U784, Ecole Normale Superieure, Paris, France). MicroRNAs are also important in the stem cells' decision whether or not to differentiate and therefore make a significant contribution to the early development of the nervous system (Simon). They may be also involved in complex regulatory pathways in the generation of new neurons in the adult hippocampus (Peng Jin, Whitehead Biomedical Research, Atlanta, USA). At synapses, microRNAs are being discovered that contribute substantially to the establishment of connections and the morphology of dendritic spines which contribute to the maintenance of synaptic plasticity (Kosik; Simon; Gerhard Schratt, Universitat Heidelberg, Germany). Because microRNAs seem to be regulated by local synaptic activity and are involved in protein synthesis at individual synapses, they also provide a previously unrecognized level of control in learning and memory, perhaps even offering a solution to the long-standing puzzle of how newly synthesized proteins are delivered only to active synapses (Schratt; Florence Rage, Institut de Genetique Moleculaire de Montpellier, UMR 5535 - IFR 24, France).

Given such fundamental actions in the healthy nervous system, it is no surprise that microRNAs are also implicated in disease processes: brain tumours (Kosik); neurodegenerative diseases such as Alzheimer's (Sebastien Hebert, Centre de Recherche du CHUQ (CHUL), Quebec, Canada and Katholieke Universiteit Leuven, Belgium), Parkinson's (Asa Abeliovich, Columbia University, New York, USA), Huntington's and spinocerebellar ataxia (Nancy Bonini, Howard Hughes Medical Institute, Philadelphia, USA); as well as in psychiatric conditions such as schizophrenia (Maria Karayiorgou; Columbia University, New York, USA). Teasing out these complex molecular networks in the mammalian brain is difficult and time-consuming but the fly, or Drosophila, is fruitfully being used to determine how microRNAs contribute to the pathology of Huntington's disease and spinocerebellar ataxia - both conditions resulting from mutant proteins containing an abnormal number of glutamines (Bonini). Drosophila also lends itself to rapid screening used to identify mutant microRNA genes with behavioural consequences that can subsequently be sought as causes of diseases of the nervous system in humans (Stephen Cohen, University of Singapore, Singapore).

La Fondation Ipsen

Established in 1983 under the aegis of the Fondation de France, the mission of La Fondation Ipsen is to contribute to the development and dissemination of scientific knowledge. The long-standing action of La Fondation Ipsen is aimed at furthering the interaction between researchers and clinical practitioners, which is indispensable due to the extreme specialisation of these professions. The ambition of La Fondation Ipsen is not to offer definitive knowledge, but to initiate a reflection about the major scientific issues of the forthcoming years. It has developed an important international network of scientific experts who meet regularly at meetings known as Colloques Medecine et Recherche, dedicated to six main themes: Alzheimer's disease, neurosciences, longevity, endocrinology, the vascular system and cancer science. In 2007, La Fondation Ipsen started three new series of meetings. The first is in partnership with the Salk Institute and Nature and is an annual meeting which focuses on aspects of Biological Complexity; the second is the "Emergence and Convergence" series with Nature with 4 workshops a year, and the third annual meeting is with Cell and the Massachusetts General Hospital entitled "Exciting Biologies". Since its beginning, La Fondation Ipsen has organised more than 100 international conferences, published 69 volumes with renowned publishers and more than 205 issues of a widely distributed newsletter Alzheimer Actualites. It has also awarded more than 100 prizes and grants.

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Investigación del Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad del Estado de Louisiana (LSUHSC) muestra que el aceite de pescado protege contra enfermedades como el Parkinson

EUREKALERT

Contacto: Leslie Capo
lcapo@...
504-452-9166
Louisiana State University Health Sciences Center

19 Abril 2009, 11:47 AM EST - Nueva Orleans, LA -  El Dr. Nicolas Bazan, Director del Neuroscience Center of Excellence, el Profesor Boyd , y Ernest C. e Yvette C. Villere, Presidentes de la  Investigación de Enfermedades Degenerativas Retinales en el  LSU Health Sciences Center New Orleans, presentarán nuevas conclusiones de la investigación que muestran que los ácidos grasos del Omega 3 en la dieta protegen las células del cerebro previniendo la desnaturalización de una proteína producto de una mutación del gen en las enfermedades neurodegenerativas como el Parkinson y Huntington. Ellos presentarán estas conclusiones por primera vez el Domingo 19 de Abril del 2009 a las 10:30 a.m. en el Centro de Convenciones Ernest . Morial, Nueva Sala C, en la Sociedad Americana para la Nutrición (the American Society for Nutrition), Reunión Anual 2009 de Biología Experimental.    

Con la financiación del  Instituto Nacional de la Vista de los Institutos Nacionales de la Salud (the National Eye Institute of the National Institutes of Health), el Dr. Bazán y sus colegas desarrollaron un modelo celular con una mutación del gen de la ataxina-1. El gen defectuoso de la Ataxina-1  induce a la desnaturalización de la proteína producida por el gen.  Estas proteínas no enrolladas no pueden ser correctamente procesadas por la maquinaria celular, causando aglomeramientos de la proteína toxica que finalmente mata la célula. La ataxia espinocerebelosa, una enfermedad discapacitante que afecta al habla, el movimiento de los ojos, y la coordinación de las manos a edades tempranas de la vida, es un desorden resultante del defecto de desnaturalización de la Ataxina-1. El equipo de investigación dirigido por el Dr. Bazan encontraron que el ácido graso omega tres, ácido docosahexaenoico (DHA), protege a las células de este defecto.
El laboratorio del Dr. Bazan descubrió anteriormente que la neuroprotectina D1 (NPD1), una molécula que naturalmente se forma en el cerebro humano y que es un derivado del DHA también promueve la supervivencia de las neuronas.  En este sistema la NPD1 es capaz de rescatar las células agonizantes con el tipo patológico de la Ataxina-1, conservando su integridad intacta.
" Estos experimentos proporcionan la prueba de que los principios de neuroprotectina D1 pueden ser utilizados terapéuticamente para combatir varias enfermedades neurodegenerativas," dice el Dr. Bazan.  " Además, este estudio ofrece las bases de nuevos alcances terapéuticos para manipular las células epiteliales del pigmento retinal para ser utilizadas como una fuente de NPD1 para tratar a pacientes con enfermedades caracterizadas por esta mutación como el Parkinson, Retinitis Pigmentosa y algunas formas de la enfermedad de Alzheimer."

http://www.eurekalert.org/pub_releases/2009-04/lsuh-lrs041709.php

http://health.groups.yahoo.com/group/FA_babelFAmily/message/2857 (ENG)

http://health.groups.yahoo.com/group/FA_babelFAmily/message/2873 (ITA) 

L’olio di pesce protegge dalle malattie neurodegenerative

Come il Parkinson e la Corea di Huntington

Secondo una ricerca condotta dal team guidato da Nicolas Bazan, Direttore del Neuroscience Center of Excellence dell’Università della Louisiana, un acido grasso Omega-3, introdotto nella dieta, è in grado di proteggere dalle malattie neurodegenerative come il Parkinson e la Corea di Huntington. In particolare, questo acido grasso sembra in grado di proteggere le cellule cerebrali prevenendo il cattivo assemblamento strutturale di una proteina frutto di una mutazione genetica, riscontrata nei pazienti affetti da malattie neurodegenerative.

La ricerca è stata presentata il 19 aprile al meeting annuale della American Society for Nutrition. Bazan e colleghi hanno sviluppato un modello cellulare presentante la mutazione del gene Ataxin-1, che, se mutato, induce il cattivo assemblamento strutturale dell’omonima proteina. Queste proteine malformate non possono essere adeguatamente processate nei normali meccanismi cellulari, formando degli ammassi proteici tossici per la proteina, che ne indurrebbero la morte. L’Atassia Spinocerebellare, una malattia che colpisce la sfera del linguaggio, i movimento oculari e la coordinazione delle mani già in tenera età, è uno dei disordini derivanti da difetti di conformazione della proteina Ataxin-1.

La ricerca ha permesso di comprendere che l’acido grasso Omega-3 DHA protegge le cellule da questo difetto. In laboratorio è stato prima visto che la neuroprotectina D1 (NPD1), una molecola normalmente presente nel cervello umano - che deriva da DHA - è anch’essa coinvolta nella sopravvivenza delle cellule cerebrali. Quindi si è capito che in questo sistema NPD1 è in grado di soccorrere le cellule morenti esprimenti la forma mutata di Ataxin-1, preservandone l’integrità.  «Questi esperimenti forniscono la proof of principle che la neuroprotectina D1 può essere impiegata a scopo terapeutico per combattere numerose malattie neurodegenerative» spiega Bazan.

«Inoltre la nostra ricerca fornisce le basi per nuovi approcci terapeutici per manipolare le cellule epiteliali pigmentate della retina come fonte di NPD1 ai fini del trattamento dei pazienti che presentano questa mutazione, come nei casi di alcune forme di Parkinson, Retinite pigmentosa e di Alzheimer».

Forskare på NIMR publicerar nya rön om frataxin

Dr Pastore från engelska NIMR publicerade i förra veckan en rapport (länk) där man slår fast att frataxin hämmar bildandet av järn-svavel-kluster och att den lägre halten frataxin hos personer med Freidreichs Ataxi leder till ett överskott av järn-svavel-kluster. Överskottet av järn-svavel-kluster är orsaken till den skadliga ansamlingen av järn i mitokondrie hos personer med Freidreichs Ataxi.

Ron Bartek, ordförande i FARA, kommenterar denna rapport, eftersom detta går stick i stäv med den gängse uppfattningen. Ron säger att namnkunniga forskarna är tämligen eniga om att lägre halt frataxi leder till att färre järn-svavel-kluster sätts samman. Samma forskare leder ett forskningsprojekt som finansieras av FARA, där man undersöker möjligheten att på synetisk väg framställa järn-svavel-kluster och leverera dessa till mitokondrie för att producera mer energi och minska skador som uppstår av fria radikaler. FARA diskuterar dr Pastores rapport med en grupp experter för att klargöra skillnaderna mellan hennes upptäckter och tidigare upptäckter och fastställa vad som är korrekt.

Källa http://www.bota-fa.se/nyheter.php?news=1

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Réponse de Ron Bartek au message du Dr. Annalisa Pastore

Cher Gian Piero,

Je te remercie infiniment de m’avoir transmis l’aimable réponse du docteur Pastore. FARA va se mettre très vite en contact avec le docteur Pastore pour approfondir ce thème si important.

Je suis pleinement d’accord avec le docteur Pastore au sujet du «dogme ». C’est contre productif d’accepter un «dogme » quel qu’il soit, aussi longtemps qu’on n’a pas démontré son efficacité par un traitement et une guérison qui, comme elle l’affirme, sont les objectifs qu’elle-même, FARA et nous tous sommes impatients d’atteindre.

Je te renouvelle mes remerciements.

Ron

Message envoyé lundi, 20 Avril 2009 à 13h57

Source : 

http://health.groups.yahoo.com/group/FA_babelFAmily/message/2859 (ENG)

http://health.groups.yahoo.com/group/FA_babelFAmily/message/2860 (ITA)

Traduction : Henriette Champsaur

Message de Ron Bartek concernant la découverte du Docteur Pastore sur le rôle et la fonction de la frataxine dans l’AF.

Chers amis,

Suite à la lecture du message que Gian Piero nous a fait parvenir (Merci, Gian Piero,  de nous tenir toujours si bien informés), FARA a consulté quelques uns des  meilleurs spécialistes de l’AF et  de la protéine frataxine,  et voici ce qu’ils ont à dire à ce sujet..

Tout d’abord, concernant les capacités mentales des malades AF en stade terminal , nos experts n’ont pas connaissance d’une quelconque  étude  scientifique faite sur ce sujet qui accréditerait  les affirmations de ce document. (« Les capacités mentales des malades AF demeurent intactes jusqu’aux derniers stades de la maladie »). Nos spécialistes pensent que les auteurs ont simplement  sorti d’un rayon de bibliothèque un document d’une autorité centrale comme le Conseil Britannique pour la recherche médicale  qui fait une description erronée de l’AF. FARA a toujours rendu publique et continuera à le faire, les connaissances des scientifiques spécialisés dans l’Ataxie de Friedreich. L’AF n’a aucun impact  sur les fonctions cognitives, donc les capacités mentales des patients AF restent absolument intactes.

En ce qui concerne la découverte scientifique  du docteur Pastore nous sommes en train de vérifier avec nos meilleurs spécialistes de la frataxine et des noyaux fer-soufre. Le docteur Pastore est bien connue de FARA, qui  dans le passé a financé ses travaux de recherche scientifique pendant plusieurs années. Dans cet article le docteur Pastore arrive à la conclusion que la protéine frataxine de fait «réduirait» numériquement la formation des noyaux fer-soufre, avec le résultat que les bas niveaux de frataxine chez les patients avec AF  comporteraient la formation d'un plus haut nombre de noyaux fer-soufre.

Elle pense que ces noyaux en excès n’ont pas assez d’ accepteurs, donc ils se décomposent et sont responsables des dommages causés par l’accumulation excessive de fer dans les mitochondries.

Les conclusions du docteur Pastore sont à l’opposé de celles des autres chercheurs sur l’AF selon lesquels la protéine frataxine a, au contraire, la fonction de véhiculer le fer et de le rendre disponible pour la formation des protéines fer-soufre.

Ces chercheurs croient que les niveaux réduits de frataxine chez les patients avec AF comportent la formation d'un nombre «inférieur» de groupes fer-soufre - pas d'un nombre «supérieur».

Ceci est une différence vraiment importante pour nos malades parce que les noyaux fer-soufre sont déterminants dans la chaîne de transport des électrons dans les mitochondries, qui produit l’énergie cellulaire et limite les dommages et la mort des cellules provoquée par les radicaux libres.

En fait, un éminent chercheur, selon lequel les faibles niveaux de frataxine chez les AF comporte une «réduction» plutôt qu’une «augmentation» de la formation de noyaux fer-soufre,  est en train de travailler grâce à une bourse de FARA sur un projet qui explore la possibilité de fabriquer des noyaux fer-soufre synthétiques qui pourraient être transportées dans les mitochondries des malades AF afin de produire plus d’énergie et moins de dommages oxydatifs

Pour conclure, dans le but de focaliser notre énergie sur l’approche thérapeutique la plus prometteuse,  FARA est en train de discuter le récent article du docteur Pastore avec divers spécialistes de l’AF afin de clarifier les différences de résultats et décider de ce qu’il faut faire pour découvrir qui détient la vérité.

Naturellement, en attendant le résultat de cette confrontation, les approches thérapeutiques soutenues par FARA continuent à représenter un grand espoir et à  être importantes. Augmenter les niveaux de frataxine, par exemple, demeure le but principal. C’est ce que nous recherchons avec les inhibiteurs HDAC, l’EPO, la TAT-frataxine et la thérapie génique. Enlever l’excès de fer des mitochondries d’AF demeure une approche prometteuse et c’est ce dont nous nous occupons  avec les chélateurs du fer tels que la Défériprone. Un autre filon précieux de recherche concerne l’amélioration de la fonctionnalité mitochondriale, que nous poursuivons avec l’Idébénone et l’A-0001. Et la liste n’est pas finie.

FARA vous tiendra informés de ces questions  en vous communiquant les résultats de nos spécialistes.

Cordiales salutations et meilleurs vœux à vous et à votre famille.

Ron
(Byron-sain, Keith-AF; Stuart-porteur)

Ronald J. Bartek
Président de
Friedreich's Ataxia Research Alliance (FARA)
P. O. Box 1537
Springfield, VA 22151
Tel (703) 426-1576
FARA website: http://www.CureFA.org
Email: fara@...

Source: Message envoyé au groupe FAPG par Ron Bartek mardi, 14 avril 2009

Objet : Une affirmation troublante mais surtout, une grande nouvelle !!

http://health.groups.yahoo.com/group/FA_babelFAmily/message/2832 (ENG)

http://health.groups.yahoo.com/group/FA_babelFAmily/message/2843 (ITA)

http://health.groups.yahoo.com/group/FA_babelFAmily/message/2851 (ESP)

Traduction: Henriette Champsaur

Functional genomic analysis of frataxin deficiency reveals tissue-specific alterations and identifies the PPAR{gamma} pathway as a therapeutic target in Friedreich's ataxia.

Coppola G, Marmolino D, Lu D, Wang Q, Cnop M, Rai M, Acquaviva F, Cocozza S, Pandolfo M, Geschwind DH.

Program in Neurogenetics, Department of Neurology David Geffen School of Medicine, University of California at Los Angeles, CA 90095.

Friedreich's ataxia (FRDA), the most common inherited ataxia, is characterized by focal neurodegeneration, diabetes mellitus, and life-threatening cardiomyopathy. Frataxin, which is significantly reduced in patients with this recessive disorder, is a mitochondrial iron-binding protein, but how its deficiency leads to neurodegeneration and metabolic derangements is not known. We performed microarray analysis of heart and skeletal muscle in a mouse model of frataxin deficiency, and found molecular evidence of increased lipogenesis in skeletal muscle, and alteration of fiber-type composition in heart, consistent with insulin resistance and cardiomyopathy, respectively. Since the peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARgamma) pathway is known to regulate both processes, we hypothesized that dysregulation of this pathway could play a key role in frataxin deficiency. We confirmed this by showing a coordinate dysregulation of the PPARgamma coactivator Pgc1a and transcription factor Srebp1 in cellular and animal models of frataxin deficiency, and in cells from FRDA patients, who have marked insulin resistance. Finally, we show that genetic modulation of the PPARgamma pathway affects frataxin levels in vitro, supporting PPARgamma as a novel therapeutic target in FRDA.

PMID: 19376812 [PubMed - as supplied by publisher]

Source:  Hum Mol Genet. 2009 Apr 17. [Epub ahead of print]

article link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19376812

kindly supplied by Juan Carlos Baiges

 New Hope for Using Gene Therapy to Treat Neurodegenerative Disorder

Released: Mon 20-Apr-2009, 15:00 ET 

Newswise - Researchers from the University of Southern California have taken an important first step toward protecting against Huntington disease using gene therapy.

Huntington Disease is an incurable neurological disorder characterized by uncontrolled movements, emotional instability and loss of intellectual faculties. It affects about 30,000 people in the United States, and children of parents with the disease have a 50 percent chance of inheriting it themselves.

"Our findings allow for the possibility that controlled over-expression of RCAN1-1L might in the future be a viable avenue for therapeutic intervention in Huntington disease patients," said Kelvin J. A. Davies, professor of gerontology in the USC Davis School of Gerontology and professor of biological sciences in the USC College of Letters, Arts and Sciences.

In a paper in the June 2009 issue of Journal of Biological Chemistry, now available online, Davies and his coauthors use cell culture findings to show that a form of the gene RCAN1, known as RCAN1-1L, is dramatically decreased in human brains affected by Huntington disease. RCAN1-1L was first discovered in Davies' lab.

The investigators also show that increasing levels of RCAN1-1L rescues cells from the toxic effects of Huntington disease, a result that could someday lead to new avenues of treatment, according to Davies.

"Our discovery offers real hope and may even have wide-ranging implications for a variety of other important CAG repeat-related diseases," Davies said.

While the Huntington gene, which makes the normal Huntington protein, is an essential component to healthy nerve cells, the mutant Huntington gene makes a toxic mutant Huntington protein. Mutant Huntington contains increased levels of the amino acid glutamine, which is generated by a repetition of the DNA triplet CAG.

A normal Huntington gene has a sequence of between six and 34 CAG repeats. Any strand of DNA possessing more than 40 CAG repeats indicates the carrier will develop Huntington disease, according to the researchers.

Indeed, the more repeats of CAG, the earlier the disease manifests itself and the more devastating the disease becomes. Currently available drugs do little more than help control erratic movements associated with the condition.

"It is important to keep in mind that these protective findings are in-vitro, meaning in cell cultures. Further proof of protection by RCAN1-1L will be required in-vivo, or in actual Huntington disease patients," said lead author Gennady Ermak, research associate professor at the USC Davis School of Gerontology.

Previous in-vitro research has revealed that adding the phosphate PO4, an inorganic chemical, to the mutant Huntington protein can protect against the mutant gene. This process is called phosphorylation, and can be achieved by either inhibiting an enzyme (calcineurin) or by activating an enzyme (Akt).

"Our findings point to increased phosphorylation of mutant Huntington through calcineurin inhibition as the likely mechanism by which RCAN1-1L may be protective against the mutant Huntington," Ermak said.

As Davies explained: "RCAN1-1L may actually play a role in the cause of Huntington disease."

"The gene is required to down-regulate the activity of calcineurin. We have previously linked too much RCAN1-1L expression to Alzheimer's disease," Davies said. "Thus, Alzheimer's disease and Huntington disease appear to involve opposite problems with RCAN1 expression and calcineurin activity."

In cases of Huntington disease, too little RCAN1-1L may allow calcineurin to act unopposed and remove too many phosphates from the mutant Huntington protein.

"We observed complete protection against the mutant Huntington by RCAN1-1L," Ermak said, but he reiterated the need for further research with Huntington disease patients.

The results offer a new direction for further research, Davies added.

Other aging disorders also associated with the expansion of repeated CAG code include: DRPLA (Dentratorubropallidoluysian atrophy), SBMA (Spinobulbar muscular atrophy or Kennedy disease) and SCA1 (Spinocerebellar ataxia Type 1).

Research was supported by the CHDI Foundation, Inc., and the High Q Foundation, both committed to the rapid discovery and development of drugs that delay or slow Huntington disease.

Article link: http://www.newswise.com/articles/view/551413/